洞悉医用3D打印的成长现状、研究、战斗、规范与临床运用及远景

医用增材生产的原料与其余多个行业应用的原料拥有全面通用性，这是产生三维（3D）打印行业的首要根基。在医学行业，3D打印最初用来生产生物假体，现已扩展至细胞、组织和器官打印，并用来生产医用机械人。现在，各类别致的资料正在出现，并将供应更多临床运用计划以供医师选取——特别是用来治愈棘手的重病。

华夏工程院邱贵兴院士、丁文江院士等科研职员在华夏工程院院刊《Engineering》撰文指出，医用增材生产使得咱们开发更好的资料、设计和生产新技巧，创建经过验证的临床指标和运用计划，以期通过提升医疗效能与安全性使患者受益。文章围绕医用增材生产原料的研究与战斗，医用增材生产前端技巧的研究与运用，医用增材生产产品的认证规范、法规及评估系统，医用增材生产产品的临床运用等方面进行了全面的解析与预测。

面向将来的资料与增材生产运用开发

一、医用增材生产原料的研究和战斗

医用增材生产的原料与其余多个行业应用的原料拥有全面通用性，这是产生三维（3D）打印行业的首要根基。这类行业的增材生产在资料型号、粉体特征、成型性和黏弹性等方面面对着相近的问题和战斗。比如，航空行业采取了多种金属资料，而生物医学行业会应用金属、聚合物和无机资料。在生物医学行业，运用最全面的资料是生物相容性资料。3D打印还会用到各类均质和非均质复合资料，这为增材生产带来了更多的战斗；应用异质复合资料进行3D打印特别富有战斗性。

3D打印已变成支持粤港澳大湾区工业成长的首要分类之一。在医学行业，3D打印最初用来生产生物假体；但现已扩展至细胞、组织和器官打印，并用来生产医用机械人。不少拥有特殊部件或特征的器械需通过可以搭配3D乃至四维（4D）打印技巧的专用资料制成（在4D打印中，产品会紧随时间的推移而产生改变，进而生成另一类维度）。在增材生产产品的梯度设计中，首先须要建立和打印产品。在产品研究之初，就能测验生物降解性和生物相容性等根本特征。3D打印的由外形记忆合金产生的血管支架等自动器械也加入了研究（R&D）阶段。由此因此，各类别致的资料正在出现，并将供应更多临床运用计划以供医师选取——特别是用来治愈棘手的重病。

《自然》于2017年初次刊登的超纳米双相镁合金是一类拥有极强颗粒崩解性且能生物降解的金属；它的运用不单推动了3D打印的成长，况且开始了4D打印的机会之门。固然身体是一套高难的机器体系，但3D和4D打印有也许超过身体力学的极限，通过技巧革新到达加强身体的目标。传统的3D打印技巧源自外国企业，并含盖3D打印原料的研究，而这类原料往往会被这类企业所垄断。这促使研究生物医用的拥有主动常识产权的粉体或油墨原料以满足海内运用需要拥有首要意思。因而，人们必需注重原料的革新和开发、品质操控并制订有关规范和法规——特别是对于临床运用研究的三种植入物。

临床场景亟需耐药抗生素，以及其首要性与日俱增。近年来，少量的研发将资料与抗菌医药相结合，并已刊登多篇有关的学术论文，如一维资料（金属、银离子、金离子和铜离子等）和二维（2D）资料（硫化钼和石墨烯等）的结合。新资料与抗生素的结合并且与3D打印的进一步交融不单是资料增加物的下一步研发方向，也须要进一步的出资以实行临床运用。

3D打印和原资料研究之间从一开启就须要创建协同联系。从资料生产的角度而言，3D打印的成型、制备和固化流程有别于传统加工流程。比如，钛合金在临床运用中已然非常成熟，但不可直接用来3D打印。这类资料必需首先被雾化成粉体，并优化其成份构成，以应用于3D打印。因而，要害的研发方向应含盖研究应用于3D打印的原料并且传统医用金属资料的定向设计，以及研发中须要展开多学科合作。

近年来，镁和镁合金在骨缺损恢复方面展现出较大的运用后劲，以及特别应用于组织再生后劲低的状况。植物试验和临床实验均标明镁合金拥有优良的成骨功效和疗效。但因为镁和镁合金极易氧化，因此怎样减小纯镁粉末或镁合金粉末的氧化是3D打印生产流程中需处理的要害问题。如产生氧化，则粉体易在3D打印固化流程中生成冷间壁，这将明显减低资料的疲惫功能，造成器械过早失效。在纯镁或镁合金粉末的制备流程中，氧含量的操控至关首要。因而，应依据需应用的有关资料的研究和选取设计3D打印设施。假设能通过协同方法处理上述问题，则有也许处理当下的3D打印难题，并迎来3D打印技巧在医疗器械行业运用的较大成长，特别是在具有巨大医疗需要的国度（如我国）。

从学科成长的角度而言，3D打印已从传统的资料打印（如打印拥有庇护性能的器械）成长到用来组织恢复和器官再生的细胞—资料打印，其性能也从单一的恢复性能成长为治愈重病或组织再生的性能。比如，在骨肿瘤手术中，3D打印将传统的生物陶瓷骨恢复性能与光动力疗法相结合，以解决骨肿瘤手术后的初期肿瘤复发并强化对有关骨缺损的恢复。3D打印曾用来制造多孔支架资料，以实行骨缺损再生的性能；现在3D打印首要运用于软组织，如肌肤和肌肉恢复。科学家能通过3D打印生产构造高难的心脏并且拥有呼吸性能的肺泡。

3D打印流程中需处理下列要害问题：

第一，怎样调整身体的高难仿真构造及性能；

第二，怎样从空间和时间上散布摆列多个器官；

第三，可否依据重病本质有效统一传统的组织再生和器官性能恢复。

在仿真构造行业，3D打印生物陶瓷莲藕构造可有效疏导细胞生长并督促颅骨再生。实际的组织或器官的构造十分精致高难，它含盖不同细胞的对应空间散布。假设能通过3D打印确认不同细胞的空间和时间摆列，则可处理体内高难器官的再生问题。在骨肿瘤等重病治愈时，通过手术可切除大一些肿瘤，但切除并且术后修复性能也许不能杀死整个残留的肿瘤细胞，而3D打印能为该问题供应一类处理计划。

固然过去数年来已有研发者刊登了多篇牵扯这类行业的学术论文，但离实行真实的常规化临床医疗运用仍旧有很长的距离。我国在借用3D打印实行骨组织再生方面作出了较大积极。虽然必需参考生物安全和伦理问题，但生物3D打印与组织工程学相结合有望处理拥有高难组织的资料细胞打印中面对的内部构造和内部性能难题。

将来首要从四个方面参考3D打印原料的研究方向：

首先，3D打印需要应用粉末资料，这就对资料研究提出了新需要；

其次，3D打印医疗与资料的相结合，对有关资料的辨别提出了新需要；

再次，当3D打印运用于医疗时，应该参考资料的加工特征及可调控性；

最终，生物3D打印对不同资料和细胞的空间散布提出了更高的需要。

二、医用增材生产前端技巧的研究与运用

骨科植入物的外形、构造、设计和设施的功能取决于打印原理和工艺。打印设施的可反复性在生产流程中也须要参考。

除了原料和3D打印设施外，还需看重增材生产中的下列要害工艺：加工拥有不同工艺特点的多元复合资料；调整不同资料的非均一性（也许须要应用高难的加工技巧）；在多元资料加工中，不同资料的界面特征导致了资料之间的界面不安稳，促使成品的完好性受损；高难多层构造的精密成型并且梯度的摆列组合也是须要关心的首要难题；针对生物打印而言，活细胞被视为生物资料的一一些，因此供养打印后细胞的活性和性能也至关首要。

成为骨科资料的金属医用资料（如钛合金）在临床运用中存在难以超越的问题。比如，这类资料的弹性模量很高，这也许引发应力遮挡效应和韧性不够的问题。聚醚醚酮（PEEK）是新一代的医用植入资料之一，其好处在于密度和模量靠近天然的皮质骨，但毛病是热导率过低，同时借用3D打印制造聚醚醚酮器械的生产流程也碰到了急需处理的难题。我国工程师发明了用来3D打印的冷沉积工艺，该工艺通过设置喷管冷却率、冷却前提和其余属性来调操控备流程。该工艺可调控聚醚醚酮的结晶度并操控其结晶度的分子程度，以调控聚醚醚酮的机器功能。迄今为止，工程师们已应用3D打印的聚醚醚酮器械治愈了70多例临床病例，实行了从最开启的满足外形需要到满足功能需要的成长。但人工假体与宿主组织的调整是一项须要在将来的资料设计和制备流程中处理的任务。在资料设计中准则上应满足其预料性能，同时应调整生产工艺，以满足订制假体的性能需要。

生物组织的3D打印技巧也被称为生物打印，该技巧已用来将胚胎干细胞拆卸成球体，调节球体大小，并使干细胞分化生成胚胎。比如，生物打印可使干细胞沉积成球体，并诱导其变成肝细胞，以供医药测验。与传统模型相比，由生物打印技巧建立的体外3D模型更靠近身体，以及应用这类模型获取的结果能更真正地反映实际状况。在医药研究流程中，依据2D模型展开的试验通常不太确切且顺利率过低，造成少量资源被耗费。生物打印可用来制造更靠近身体的仿真模型，进而为生物成长、癌症研发和新药研究供应了出色的工具。

生物打印必需含盖下列方法：

第一，需设计3D打印的生物资料特征。细胞可成为生物资料，如打印含细胞的生物资料，需参考在打印完结后供养细胞性能。机械设备和3D打印资料的研究也须要反映这类进展。

第二，需确认生物打印的组织怎样阐扬功效。在生物打印成长之初通常能直接打印拥有形式类似的器官或组织，如心脏和血管。可是，这类生物器官或组织不单可实行3D打印，还需生成特有的性能，因而资料设计和生产面对着更艰难的战斗。

第三，在细胞打印流程中，需在特定位子打印不同细胞，以持续三维构造，并保证打印的细胞拥有很高的存活率，须要根据特定的空间散布，以阐扬对应的性能。

打印不同种细胞时，需特别注重细胞与细胞之间的界面。但就现在的生物打印工艺而言，在打印流程中难以实行精确摆放细胞并以免活细胞伤害。在实际操控流程中细胞伤害频繁显现，因此难以进行运用。微流体技巧中高难微流道可用来细胞打印的生物打印喷头。生物打印现在可用来制造器官芯片，进而实行体外器官的一些性能，以便展开新药评价、医药检验等工作。综上所述，①生物打印应该用来建立超前的仿真生物模型；②从技巧角度看，打印的器官芯片必定能实行体内仿真；③生物需要应与人工自动、大信息和深度学习相结合，在临床运用远景变成现实此前，需尽早关心到这一点。生物科学家和临床医生从一开启就应该展开紧密协作，含盖对详细临床顺应症或运用展开对于性研发，以便未来能更迅速且有效地将研发成果转变为临床运用。

针对生物生产和临床运用行业的顾问和学者而言，解读怎样将3D打印从形式类似改变为性能类似十分首要。4D打印的革新观念是指紧随热度和电磁场等属性的改变，3D打印的资料外形产生改变。但当3D打印资料用来身体时，这类资料可紧随植入时间的延续而长入生物体，这也是一类维度。身体医用植入物需历经体系的生产流程，含盖设计、资料、3D打印、后解决（含盖热解决和外表解决）、质检、包装、手术和痊愈。为保证临床运用获取顺利，以上方法均不得有误。另外，需放慢国度药品监督治理局（NMPA）检查，以实行工业冲破。因医用植入物是订制品，因此难以根据国度药品监督治理局的倡议（偏重于体系验证）对其进行检查。当通过3D打印打印器官或组织时，仅打印出相似外形远不够以满足需要；打印出的产品还必需具有对应的性能，这是医疗3D打印的成长方向。

三、创建医用增材生产产品的认证规范、法规及评估系统

为实行3D打印产品的后续工业运用，各有关机构应通力协作，以及上层建筑需阐扬要害的主导功效。

医用增材生产技巧的首个冲破产生在骨科和牙科行业，并在这类行业正渐渐成熟。因而，早在2010年就对于骨科和牙科产品提出了3D打印医用植入物法规。现在，国度药品监督治理局对于临床运用已核准四种3D打印规范产品。国度药品监督治理局率先参考将其用来成熟或已然验证过的行业，如骨科和牙科行业，并由不同省份生产订制产品的部件。因增材生产产品含盖订制产品，因此国度药品监督治理局策划创建一套完好的评价体系。现在，国度药品监督治理局已制订了40项对于获取医疗器械申请证的引导准则，此中7项准则与增材生产相关。将来将创建有关的规范系统、监管系统、引导准则、申请技巧文件和信标系统，以重点成长临床运用并获得冲破。骨科行业的某类方面比其余方面更易施行增材生产。华夏工程院（CAE）应鞭策对应的专业研发项目，以结合医学和资料行业并创建高效、科学和确切的验证系统。

我国《医疗器械制造监督治理方法》将医疗器械的安全性和有效性列为主要的需要。现在，美国食品药品监督治理局（FDA）首要根据合理裁定和有效的科学根据操控危害并保证医疗产品能安全有效运用，进而改进公众健康。针对增材生产行业的新式医疗器械，须要创建对应的监管科学来验证申请产品的功能。申请前须要完结的首要任务含盖展开多核心临床实验和医学研发，并且制造经过总结和同行评审并通过科学类出版物刊登的产品，进而为临床实践供应首要根据。这种研发和制造将有助于革新产品的研究，以及便于在产品的临床运用时期对全部应用流程进行监测。四川大学医疗器械监管科学研发院是世界首个解决医疗器械有关监管事务的学术机构，其任务是通过预验证微风险操控创建医疗器械的监管科学。这项监管科学应依据客户、产品研究职员和公司危害操控等布景数据涵盖医疗产品的全部生命周期。

对于订制产品制订的海内法规和国际法规之间存在差别。在英国，对于订制设施的中心治理观念如下：除与资料有关的事项外，增材生产的全部制造流程均由内科医师负责，含盖对临床患者的计算机体层成像（CT）或磁共振成像（MRI）图片信息收集、生产、临床医生确定并且随后的临床运用。我国公司关心的焦点是在上市前获取国度药品监督治理局颁布的申请证书。英国的现状标明，我国应尽量对于订制的医疗器械公布明确的申请指南，并放慢临床转变。有关申请指南应兼备技巧可行性并且为各方缔造实际利益——特别是患者。医用增材生产的可反复性并且生产成品（不管用来人类、植物模型还是细胞模型）的特点均须根据规范化方法实行。在将来的研究和临床运用中，这项课题值得进一步思索和讨论。

一切新技巧和新式资料——特别是3D打印的三种医疗产品——在临床运用前均需施行体系性评价，并通过监管机构审批。医用增材生产技巧仍处于开拓起步阶段。现在，3D打印技巧在骨科和牙科行业的临床运用中仍需战胜几大难题：危害担责界定不明，临床申请和审批时间过长。这是由于难以评价此类产品的预料临床成效，3D打印生产的产品特别这样。另外，产质量量操控系统尚未完美。固然临床前科学家发动的临床研发目标并不临床申请，但有关治理过程和品质操控系统必需满足对应的内科医疗需要。

四、医用增材生产产品的临床运用

3D打印是用来骨科髋关节重建行业的首要技巧之一。除了已在骨肿瘤和髋关节重建手术中采取的3D打印钛合金外，人们还研究了拥有优良生物相容性的3D打印多孔钽金属。资料行业学者并且骨科医师现在已对3D打印多孔医用钽金属进行了评价；实际上，已有部分临床病例应用了这类资料。3D打印多孔钽金属已在脊柱、髋关节和肢体静脉曲张手术中进行了临床运用，并获得了优良的临床疗效。3D打印多孔钽金属不但能实行仿真骨小梁构造的设计和生产，还拥有优良的细胞黏附性和生物相容性。同时，这类资料的弹性模量和强度合适局部场景。临床试验结果标明，3D打印多孔钽金属能与骨骼慎密结合，术后性能修复的成效令人满意。试验结果和临床结果均证明3D打印能准确操控尺寸，并拥有优良的疗效。3D打印还能用来近程医学行业。华夏云南军区总医院骨肿瘤患者的医学影像数据通过近程传输至医院3D医学试验室，进而进行仿生设计和打印制造；制造出的产品将送至云南当地医院，并在消毒后运用于手术之中。

紧随人口渐渐老龄化，我国到2020年将有近4.5亿年纪超越60岁的老人。依据现在上报的脊柱骨折率（30%），估计2020年后将有超越1亿例脊柱骨折的病例。在骨科的运用当中，用3D打印技巧治愈这种富有战斗性的重病时需要相当刻薄。紧随金属资料打印在骨科运用行业的逐渐成熟，可应用3D打印生产个人化的仿生和仿真构造。可是，现有的打印技巧均为体外打印或离体打印，不可直接在体内实行（即“体内打印”）。3D打印技巧大概能处理骨缺损临床恢复填充问题，假设能实行体内打印，则有望在骨科行业展开更多医疗和产业协同研发，进而使患者进一步受益。

如上所述，3D打印能为骨科医师供应确切有效的治愈方式，拥有广大的临床运用远景。医疗和产业部门在增材生产和临床运用方面的协作拥有首要意思，但指定机构应该监管到位，以便经历充足的医师和工程师能展开高效协作，并完结这一艰难任务。通过研发创建更多规范并且规范化过程，进而优化全部流程，并顺遂完结对这类资料的体系性评价。

现在，3D打印在术前计划模型的运用和成长相对成熟，但3D打印生产的器械过于粗拙，外表并非平滑。假设可在这一方面作出改善，将为骨科医师施行当下的临床运用供应较大辅助。

现在，医用3D打印采取了已到达成熟运用程度的导航机械人技巧，但骨科和牙科的3D打印内科手术导板及附件在将来的成长后劲仍有待通过骨科手术进行验证。虽然打印导板和附件的价钱相对昂贵，但这类器械在手术流程中存在不能以免的毛病。比如，假设期望通过宽切口切削骨骼并除去一切软组织时，因为导板实际上只可扣在骨骼外表，因此在临床上不可完全切削软组织。

另外，3D打印在缺少独到构造特点的骨外表的运用远景有限，如平滑曲面。在手术时期，这类曲面难以根据术前仿生位子施行切除、置换和贴附。在研究订制假体和内部支持构造的流程中，3D打印不可处理持久植入构成的问题，如假体断裂、松动或掉落。

在未来，人们在注重个性化设计的同时须要关心3D打印个性化植入物的安全性。用订制植入物代替大范围规范化产品时，3D打印产品的本钱远超传统生产工艺制造产品的本钱，这向临床医学变革提出了较大战斗。

因而，对3D打印的研发应偏重于处理传统方式（如传统减材生产）不能处理的问题。这种问题含盖：怎样准确地打印出与骨小梁构造完全一致的构造，以及在其外表建立有利于骨骼生长的涂层。针对置换存在缺点的大段骨手术中，打印构造尺寸适中是施行手术的先决前提，这也是3D打印需参考的问题。

通过优化性能构造来诱导软组织再生针对关节手术十分首要。在我国，对于软组织的再生研发已然变成一项拥有明显临床意思的重要国度策略，在发达国度也是如此。运动体系的组织（含盖软骨、韧带和肌腱）是关节的首要构成一些。

人们已研发了多种资料在软组织恢复中的运用，含盖传统金属资料、钽、钛并且其余可吸收金属。但这类资料不可直接用作生物资料，这标志着全部软组织的更换在面对较大需要的同时也须要面对重要战斗。依据举荐的资料，当下的临床试验中已采取多种构造精致且生物微场景合适的天然生物资料进行软组织恢复或更换，如胶原蛋白、优化丝心蛋白、胶原凝胶和细胞外基质，并在体内试验中获得了优良疗效。

研发证明，细胞外基质可用作3D打印原资料，并在软骨再生方面获得了首要成果。3D生物打印在恢复软组织伤害方面有较大的后劲。在组织恢复流程中，生物3D打印建立的微场景将明显牵连干细胞向组织伤害部位的迁移。为便于调控组织再生和细胞恢复，必需从构造和性能两方面优化3D打印生物资料。与不能降解金属资料相比，细胞外基质资料在身体内将产生降解，进而与组织再生生成优良的交互性和平衡性。增材生产已实行对生物资料的构造设计和精致生产，并在应用两性生物资料制备外形高难的多级微孔构造方面获得了冲破。这类构造能诱导干细胞分化，以实行总体组织恢复。

总之，医用增材生产行业已快速成长，并已处理了多项临床难题。多种骨科产品的形式和性能渐渐被人们所接受，而应用3D技巧进行骨科手术的需要也与日俱增。但临床场景中仍然存在不少悬而未决且充斥战斗性的状况，含盖原资料的选取等。3D打印正历经着一场当代产业反动，该技巧行业有优良的运用远景，以及其研究和运用范畴广大。但3D打印技巧现在仅把握在个别几个首要产业国手中，与之对应的原资料也被这类国度垄断。因而，咱们需参考研究拥有主动常识产权的原料，并且冲破技巧瓶颈。

另外，与传统或常规加工工艺相比，含盖选取性激光烧结（SLS）和选取性激光融化（SLM）在内的多项3D打印技巧既有优势，也存在不够。此外，有必须展开十足的临床运用研发。除了使资料阐扬对应性能外，还需从器官程度使3D生物打印在生物学性能方面获得冲破。运动体系相对较易到达所需的机器功能，但这仍然不能完全代替骨骼缺失一些。假设能器具有生物性能的植入物代替缺失的一些，则能能获得更好的成效。咱们等待着创建有关平台，以实行联合研发、革新和开发，这明显须要在医师和产业之间创建协作联系。但针对3D打印企业而言，仍然有一一些增材生产产品须要通过传统的加工方式进行加工。临床运用研发需谨严地展开，同时根基研发须要革新，也须要谨严。

本文选自华夏工程院院刊《Engineering》2020年第11期

作家：邱贵兴，丁文江，田伟，秦岭，赵宇，张联盟，吕坚，陈代杰，袁广银，吴成铁，卢秉恒，杜如虚，陈继明，Mo Elbestawi，顾忠伟，李涤尘，孙伟，赵远锦，赫捷，金大地，刘斌，张凯，李鉴墨，Kam W. Leong，赵德伟，郝定均，敖英芳，邓旭亮，杨惠林，徐少克，陈英奇，李龙，樊建平，聂国辉，陈芸，曾晖，陈玮，赖毓霄