推翻百年主流癌症模型！肿瘤细胞不爱糖

作家 | 唐凤

人们知晓肿瘤往往能高速耗费葡萄糖，但谁爱吃糖？大概，并非是癌细胞。相同，肿瘤中的非癌细胞——首要是被称为巨噬细胞的免疫细胞——拥有最高的葡萄糖摄入量。

这项研发推翻了过去100年来主流癌症代谢模型。研发职员表示，肿瘤微场景中不同的细胞依据各自代谢程序摄入不同的营养，这一发掘有助于开发新的治愈方式和成像方略。4月7日，有关论文登载于《自然》。

论文通讯作家之一、美国范德比尔特大学免疫生物学老师Jeffrey Rathmell说，“咱们如今知晓肿瘤含盖不少型号的细胞，令人诧异的是，非癌细胞实际上是肿瘤中葡萄糖的首要耗费者。”

100年前的观测

“癌症代谢行业在过去的20年里成长迅猛，但它首要基于Otto Warburg在1922年刊登的观测结果，即癌细胞会以十分快的速率耗费葡萄糖。”Rathmell奉告记者。

实际上，不管癌症以何种形态加入身体，它都始于细胞程度，并通过新陈代谢猖狂生长。

史密斯化学和生物分子工程学院老师Abe Stroock说，“癌症拥有显著的代谢特点，这是在细胞和亚细胞层面发掘的此类重病最早的特点之一。”

近100年前，德国心理学家、诺贝尔奖得主Warburg曾如果，肿瘤的生长是由线粒体耗费不常态的葡萄糖引发的，纵然在有氧状况下也是这样。往往，健康的细胞只在缺氧的状况下耗费葡萄糖。这类癌症代谢变化情况也被称为瓦堡效应。

实际上，那时Warburg首先揣测癌症是一类代谢重病，但随后的研发提出了基因突变是癌症本源的观念。“Warburg曾认定代谢缺点是癌症的起源，但今日已然被颠覆了。”Stroock说。

另一方面，当癌细胞耗费葡萄糖时，它们是通过一类名为糖酵解的流程完结的，在这个流程中，大批的葡萄糖被转变为乳酸。这是一类十分低效的葡萄糖应用方法——与疲惫的肌肉在无氧时耗费糖相近，假设不施加操控，会造成乳酸中毒。

Stroock小组此前应用通量平衡解析，确认了单个细胞在全部代谢流程中对营养物质的借用，证明了瓦堡效应为肿瘤供应了生长优势，但过多谷氨酰胺并非利于肿瘤细胞生长。2018年，有关论文登载于《公共科学图书馆—计算生物学》。

Stroock说：“学界须要寻找其余途径证实谷氨酰胺的首要性。”

此次，仿佛有了谜底。

“点亮”癌细胞

实际上，Warburg的观测结果还有另1个首要运用——它是正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的根基。PET应用一类放射性葡萄糖示踪剂（FDG），能基于葡萄糖代谢“点亮”癌细胞。可是FDG-PET并非总能获得临床医师希望的结果。

“多年来，我总是好奇为什么PET扫描并非安稳？由于我研发的是肾癌，从咱们对生物学的了解来看，PET理应会引发惊动，但结果并没有。”范德比尔特大学医学系主任W. Kimryn Rathmell说，“况且，Jeffrey 和我就哪些细胞在应用葡萄糖进行了屡次讨论，是癌细胞还是免疫细胞？它们是怎样组合在一块的？”

因而，两位博士研发生——Kimryn小组的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小组的Matthew Madden——决议答复这类问题。

方式听上去很简洁：将PET示踪剂用来肿瘤小鼠，分离肿瘤，应用细胞外表标志蛋白和流式细胞术将肿瘤分成不同型号的细胞，并丈量细胞中的放射性。

《华夏科学报》从范德比尔特大学得悉，研发小组应用了两类不同的PET示踪剂，一类追踪葡萄糖，一类追踪谷氨酰胺；并且6种不同的肿瘤模型，比如结直肠癌、肾癌和乳腺癌模型。

结果显现，在不怜悯况下，髓系免疫细胞（首要是巨噬细胞）摄入的葡萄糖量最高，其次是T细胞和癌细胞。相比之下，癌细胞的谷氨酰胺摄入率最高。

“咱们认定这是一类广泛情况，应用于各类癌症型号。”Madden说。

没有细胞“输”了

另外，研发证实，某类细胞信号通路，而不是有限的营养物质，驱动了葡萄糖和谷氨酰胺摄入的差别。

这一发掘与相关肿瘤微场景中代谢竞争的主流观念生成了对照。后者认定在这类竞争中，癌细胞“赢”了，能耗费营养物质并抑止免疫细胞。

而现实也许是，没有输赢。

“传统观念认定癌细胞吞噬了一切的葡萄糖，因而免疫细胞不能获取充足的葡萄糖，造成不能阐扬功效。”Madden奉告《华夏科学报》，“但咱们的信息标明，营养摄入并没有遭到限定。相同，细胞按程序耗费某类营养物质，况且它们自己分派了营养物质：癌细胞摄入谷氨酰胺和脂肪酸，免疫细胞吸收葡萄糖。”

研发职员表示，知晓细胞在肿瘤微场景中应用不同的营养物质，有助于人们对于特定型号的细胞，研发新疗法或肿瘤成像方式。

“咱们如今有了更超前的PET放射性示踪剂，是时候参考在病人身上测验含氟谷氨酰胺或其余营养探针了。”Kimryn Rathmell补足说，这类发掘对阐明FDG-PET成像结果也很首要。“咱们总是在应用FDG-PET扫描，用它判定肿瘤反应，但它奉告咱们的也许是炎症反应而不是肿瘤反应。”

另外，该研发还是一次充斥生机和乐趣的协作。Rathmell说，Reinfeld和Madden 参加了每1个试验，他们还联络了自身在医学科学家培训项目中的学友，以开拓其余肿瘤模型。

有关论文数据：http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006584了解更多