靶向Tau蛋白的医药为何对人类AD每每落败？问题也许在小鼠模型

发布日期：2023-05-20 作者：康为点击：

医学进步延长了人类寿命，造成老年人容易患痴呆症，现在尚无治愈方式。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最常见的痴呆型号，占一切病例的60-70%。AD的1个首要标注是在病症后续显现由富集的Tau蛋白构成的缠结。Tau缠结的丰度与神经元灭亡和领悟本领下落有关，由于病理性Tau拥有神经毒性。因为Tau病理学与领悟本领下落之间的紧密有关性，解除Tau的病理形态已变成一类首要的医药开发方略。通过对AD患者的人脑标本的解析，已知病理性Tau是高度润饰的，以及这类润饰会造成构造改变。AD病理性Tau最常见的翻译后润饰（post-translational modification , PTM）是磷酸化。但Tau蛋白的泛素化、乙酰化和切割也对病理学和构造很首要。现在，没有Tau靶向候选医药获取美国食品药品督促治理局的核准。过量表示人类突变体Tau（P301S和P301L）的小鼠模型常用来阿尔茨海默病的临床前研发，虽然在临床前小鼠研发中显现出疗效，但因为缺少对人类的疗效，一切先前的候选医药在临床研发中都落败了。

那么，这类小鼠模型在多大程度上代表了分子水平上的人类Tau病理学？

波士顿儿童医院和哈佛医学院神经生物学系Kathrin Wenger等在疾病的不同阶段从两类常见的AD小鼠模型中分离出不溶性富集的Tau品种，并应用基于靶向和非靶向质谱的蛋白质组学来表征富集Tau的润饰体现。将结果与人类AD和患有早发性痴呆症并携带P301L Tau突变的人类患者进行了较为。

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固然基于抗体的免疫组织化学方式对于Tau的许多润饰对解读Tau的散布和缠结的显现有较大奉献，但尚不清晰Tau集结的分子体制能否与人类相近，在人类中，咱们观测到跟着AD的进展，PTM的有序沉淀。对P301S和P301L小鼠模型中的Tau PTM进行广泛映照，将供应相关小鼠模型的好处和毛病并且怎样更有效地应用它们的数据。另外，与携带P301L-Tau突变的人类痴呆症患者和人类AD患者的全面较为尚不明确。

为了获取Tau分子特点的时间和空间辨别概括，对两类小鼠模型的受影响和未受影响大脑领域的疾病进展范畴内的大脑样件进行了解析。将结果与人类AD的已刊登信息进行较为。另外，还解析了携带P301L突变的人类患者队列的样件进行较为。应用基于定性和定量质谱（MS）的蛋白质组学方式来判定Tau的PTM及其润饰程度。

该研发对两类常用的AD小鼠模型，即Thy1-hTau.P301S（P301S）和rTg（tauP301L）4510（P301L）小鼠模型，进行了深入解析。这类模型通过转基因人Tau的神经元表示诱导Tau病理的生成，其危害突变首要与早发性额颞叶痴呆的家族性病例（P301S和P301L）相关。除了Tau病理学，小鼠还体现出神经胶质细胞活化、神经元损失和言行缺点，进而模拟在人类AD中观测到的表型。