JCH：布-加综合征模型的构建及进展

布-加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是各类原因引发的肝静脉输出道阻塞，首要体现为门静脉高压和（或）下腔静脉高压两大症候群［1-2］。过去的几十年中，人们在BCS的医治上获得了较大进展，但是，在其病因、发病体制、个人化医治以及预后评价等方面仍存在不少争论［3-4］。借助模型模仿疾病的病理生理流程，从而研发其发病体制、评价其医治方式等已变成医学科研的主要措施［1-5］。本文就BCS模型的构建方式、各自好坏特征以及模型选取等方面进行扼要综述。

1 BCS的医治

西方国家的BCS首要由肝静脉血栓生成引发，与骨髓增殖性肿瘤、阵发性就寝性血红蛋白尿等使血液呈高凝状况的原因慎密有关［6-7］，而亚洲约80%的BCS是由下腔静脉隔膜生成或节段性阻塞造成，抗凝医治通常失效［2］。初期多以外科手术医治为主，随着参与医治技术的进步［8］，现在经皮腔内血管成形术和血管内支架植入术已变成临床上多数BCS首选的医治措施［9-10］。针对肝静脉部分或全面梗阻的BCS患者，经颈静脉肝内门体分流术可以迅速、有效地创建肝内门静脉与肝静脉之间的血流通路，已变成该型BCS的首要医治方法［2,11］。外科手术在BCS的医治中曾一度盘踞主导地位，针对下腔静脉局部钙化、肝静脉全面闭塞及分流入口不易创建的患者，其仍拥有显著优势［10］。

近十年来，BCS的医治获得了迅速成长，但针对部分疑难和频频复发者，临床医治仍面对挑衅［4］。新近的研发［12-13］提出了BCS医治顺应证的问题，提醒该病的医治方略仍不明确。但现在相关BCS的研发多偏重于临床诊治方略方面，对于其病因和发病体制的研发很少，且大多数是对西方BCS易栓原因的讨论，相关亚洲BCS隔膜或节段性阻塞生成体制的研发极少［14］。

2 现在常见的BCS模型

多年来，人们为揭露BCS的病因和发病体制构建了多种试验模型，此中猴模型报导最早，但因为植物来历遭到限定，未获得全面推广［15］。现在应用最多的是大鼠模型和犬模型，近年来也有顺利制备小鼠模型的报导［16-22］。另外，近日还有学者［23-24］提出了BCS的计算机血流动力学模型和电气模型。虽然已有模型均未能完全复现人类BCS的一切特征，但这类模型仍可对BCS某一病理生理体制的开拓供应有效的试验系统，详细见表1。

2.1 猴模型

1977年，美国Maguire老师等［15］借用参与方式，自恒河猴股静脉穿刺置入导丝，疏导导管至肝静脉内，并打针医用黏合剂，使其与血液接触后黏附并梗阻近心端肝静脉，顺利制备了猴BCS模型。Maguire等借用该模型观测了不同肝静脉梗阻后的血管造影结果，发掘当单个肝叶静脉梗阻时，流向的门静脉血流减小，但其动脉血流能够加大；而当一侧肝叶萎缩时，加入未梗阻肝叶的门静脉血流增加，导致其代偿性肥大。

BCS猴模型的顺利构建证明了血管造影对BCS的诊疗有主要价值，并对临床上BCS的辨别和诊疗的进步起到了踊跃的推进功效。猴模型属于大植物模型，其解剖构造更靠近于人类，理论上应用于模仿BCS的病理生理进程从而研究其病因和发病体制，评价其医治方式等方面；但受局限其获得途径、本钱及伦理等原因，未获得全面运用。

2.2 犬模型

白殿卿等［16］优先尝试开腹结扎犬肝静脉，发掘在生成门静脉高压后, 扩血管的前列环素和缩血管的血栓素排泄均加大，揣测肝硬化时因为门体分流, 部分有毒物质经肝脏革除减小，刺激血管内皮细胞合成前列腺素加大，造成血管扩张，进而进一步导致血流动力学和体液因子的改变，顺利创建了犬BCS模型。该模型平均在术后7 d便可显现腹水，造模速率快，腹水病症典型，应用于BCS腹水形成体制方面的研发；但开罢休术对犬的应激刺激过大，且肝静脉的缩窄尺度不易掌控，须要研发者具有娴熟的手术操控方法。

王春喜等［17］在X光机监视下，借用参与技术将光纤导丝分别放入犬肝左静脉和肝右静脉，并用激光光凝主干肝静脉，试验组犬于5个月后显现严重肝硬化、腹水、门静脉高压等体现，构建出了肝静脉梗阻型BCS模型。借用激光毁坏肝静脉内膜，通过血栓生成、机化等使肝静脉闭塞或严重局促，高度模仿了人类肝静脉梗阻型BCS的病理生理流程，且具有操控简洁、 创伤小等好处；但其对设施需要极高，且试验组犬仅有20%显现腹水、严重肝硬化，40%显现食管胃底静脉曲张等BCS典型体现，造模顺利率低。

Chen等［18］经犬股静脉穿刺，在血管造影疏导下，将带孔的橡胶隔膜支架植入到下腔静脉内，试验组于术后1个月显现肝脾大、腹壁静脉曲张、食管胃底静脉曲张等BCS典型体现，进而顺利制备了BCS模型。该模型对犬的应激伤害小，且更适合亚洲BCS的病理生理特征；但所用隔膜支架需依据每只犬的下腔静脉解剖特征特制而成，对试验设施及操控者技术的需要也愈加严密。

Shen等［19］在DSA疏导下，从犬颈外静脉入路，将球囊导管置入靶肝静脉后充气，梗阻血流后打针硬化剂，试验组犬在术后4~6周显现严重肝伤害，于术后8周修复常态；在术后4~8周大多数显现了典型的腹水病症；门静脉压力于术后4~6周升至最高，并于6~8周开始下落，制成了犬BCS模型。该模型牢靠、重现性好，应用于BCS血管形成方面的研发；但是其虽阻断了肝左、肝中静脉主干，但未观测能够生成代偿性能的剩余肝静脉的梗阻状况，同时也缺少血流动力学方面的研发。

2.3 大鼠模型

荷兰 Murad老师等［20］开腹结扎雄性成年SD大鼠下腔静脉，试验组大鼠于术后2 d便显现肝淤血和肝肿大，术后6周门静脉分支数量明显减小，并显现了肝纤维化等BCS病症，制成了大鼠BCS模型。以后，李健等［5］和Cheng等［21］分别用类似的方式制备了该模型，并用来后期的根基和临床研发。

运用下腔静脉缩窄法创建大鼠BCS模型，试验植物本钱低，试验方式简洁易行，并能很好地模仿急性、亚急性BCS的病理生理流程，整体能满足BCS根基研发须要，推荐运用于急性、亚急性BCS发病体制方面的研发；但大鼠体品质较小，须要操控者具有娴熟的手术方法，试验组存活率在81.5%~92%［5,20-21］。

2.4 小鼠模型

高兵等［22］新近选用成年雄性KM小鼠，部分结扎其肝上段下腔静脉，试验组小鼠术后2周显现了食欲差、腹水等体现；血清ALT、AST等均较对比组上升，提醒显现了淤血性肝伤害；在病理上，试验组小鼠肝小叶中央静脉及肝窦扩张、肝索摆列错乱，顺利构建了小鼠急性BCS模型。

小鼠本钱更低且造模速率快，2周即显现明显腹水；但因为小鼠体品质过小，操控难度极大，试验组当天灭亡率高达30%，模型相对不安稳，与其余模型相比不具有明显优势。

2.5 CFD模型

得益于当代医疗与工程头脑的交叉、交融与浸透，近几年，CFD在脑动脉瘤、动脉粥样硬化及其余血管疾病中已然全面运用［25-26］。在此根基上，Cheng等［23］通过设计BCS的CFD模型，发掘随着隔膜生成的进展，下腔静脉的血流速率以及血管壁的剪切力均有变化，提醒在BCS的爆发成长中血流动力学能够施展着极大功效。CFD模型能很好地模仿BCS血流动力学的改变，但不可表现其病理进展流程，不应单独运用于BCS的研发，倡议与其余模型结合运用。

2.6 电气模型

法国Cazals-Hatem老师等［27］较早地研发了BCS血流动力学改变与患者预后的关系，但是，很少有研发定量讨论BCS肝脏循环的改变。在此背景下，新西兰Ho老师等［24］创建了BCS肝脏循环的电气模型，在肝右静脉梗阻型BCS电气模型中，观测到随着肝右静脉的梗阻，肝右动脉流量加大，验证了肝动脉缓冲效应，同时，因为右边门静脉血流减小，左边门静脉血流加大，但门静脉总流量仍会减小，作家猜想能够因为较小的血管床中存在较大的阻力。

电气模型可以模仿急性BCS患者肝脏循环的血流状况，十足参考了肝动脉缓冲效应，并可捕获到BCS模型肝脏循环的细微改变；但是，其不能模仿亚洲国家更易显现的下腔静脉梗阻型BCS患者肝脏循环的改变，也忽视了慢性BCS患者侧支循环的代偿功效，况且与临床上多普勒超声结果并非非常吻合，现阶段并非非常应用于BCS的临床研发［28］。

3 现有BCS模型的不够

值得指出的是，大多数的BCS起病藏匿，进展迟钝，极个别展现急性发病进程［3］。但是，当下顺利构建的BCS模型全是急性、亚急性模型，它们虽部分模仿了急性、亚急性BCS的病理生理变化，但不能阐明临床上更多见的慢性BCS的发病体制，其数年甚至数十年的病史展现肝淤血-肝纤维化-肝硬化-肝癌的动态蜕变特点。另外，持久的肝后性门静脉高压会使得胸腹腔展现全面的侧支循环网络，这对构建更适合慢性BCS病理生理流程的试验模型提出了新的挑衅。

现在人们应用最全面的莫过于开腹结扎大鼠下腔静脉所制备的急性BCS模型，实则验植物便宜易得，操控简捷且建模周期短；但其属于小植物模型，大鼠生命力相对弱，手术耐受性较差，术后评价易显现误差。另外，大鼠肝脏再生本领强且没有胆囊，生理及解剖构造的差别使其不能很好地模仿人类BCS的病理生理进程，能够会减低模型的实用价值。

4 总结和预测

综上所述，试验模型是研发BCS病因、发病体制和个人化医治等的根基，不同型号BCS模型的构建方式和用处大相径庭，因而生命力很强、手术耐受，选取适合的试验模型针对BCS的研发尤为主要。综合解析各类BCS模型，犬因具有性好以及模型拟人度高等优势，愈加应用于BCS的根基及临床研发。但是，现有的BCS模型与人们的预料目的仍存在较大差异，在将来构建更适合国内BCS患者病理生理流程的模型将更有利于揭露BCS爆发成长确实切体制，为BCS的精确医治供应更有价值的试验根据。

过去的20年中，在肝脏病顾问、放射科顾问、外科医师等一同尽力下，顺利构建了多种BCS模型，对人们研发BCS的病因和发病体制起到了踊跃的推进功效，特别是近两年提出的CFD模型和电气模型，将当代计算机科学进展运用于BCS的体制研发，对说明BCS患者体内血流动力学和肝脏循环的改变拥有主要功效。随着医工交叉的深度交融和血管参与技术的迅猛成长，将来更适合人类BCS病理生理特征、术后更易观测和评估的慢性BCS大植物模型将为BCS的研发带来新的冲破。

考虑文献:

［1］HERNNDEZ-GEA V, de GOTTARDI A, LEEBEEK FWG, et al. Current knowledge in pathophysiology and management of Budd-Chiari syndrome and non-cirrhotic non-tumoral splanchnic vein thrombosis［J］. J Hepatol, 2019, 71(1): 175-199.

［2］DING PX, HAN XW, LIU C, et al. Long-term outcomes of individualized treatment strategy in treatment of type I Budd-Chiari syndrome in 456 patients［J］. Liver Int, 2019, 39(8): 1577-1586.

［3］MUKUND A, SARIN SK. Budd-Chiari syndrome: A focussed and collaborative approach［J］. Hepatol Int, 2018, 12(6): 483-486.

［4］KHAN F, ARMSTRONG MJ, MEHRZAD H, et al. Review article: A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Budd-Chiari syndrome［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 49(7): 840-863.

［5］LI J, MA XX, SUN YL, et al. Establishment of Budd-Chiari syndrome model in rat［J］. Chin J Bases Clin General Surg, 2013, 20(5): 477-480. (in Chinese)

李健, 马秀现, 孙玉岭, 等. 布-加综合征大鼠植物模型的创建［J］. 中国普外根基与临床杂志, 2013, 20(5): 477-480.

［6］QI X, HAN G, GUO X, et al. Review article: The aetiology of primary Budd-Chiari syndrome-differences between the West and China［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 44(11-12): 1152-1167.

［7］WU KM, CAO S, ZHANG GY, et al. A case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with Budd-Chiari syndrome as the first manifestation［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(10): 2197 -2199. (in Chinese)

巫凯敏, 曹珊, 张国艳, 等. 以布加综合征为首刊登现的阵发性就寝性血红蛋白尿症1例报表［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(10): 2197-2199．

［8］LIU DH, XIA XW, YE TH, et al. The effect of CT/MR in evaluating obstructive characteristics and interventional therapy related risk factors in patients with inferior vena cava obstruction［J］. Diagn Imag Interv Radiol, 2019, 28(1): 21-26. (in Chinese)

刘德翰, 夏向文, 叶天和, 等. 下腔静脉阻塞的CT/MR特点与参与医治有关风险原因评价［J］. 影像诊疗与参与放射学, 2019, 28(1): 21-26.

［9］WANG QH, LI K, HE CY, et al. Angioplasty with versus without routine stent placement for Budd-Chiari syndrome: A randomised controlled trial［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(9): 686-697.

［10］QI XS, REN WR, FAN DM, et al. Selection of treatment modalities for Budd-Chiari Syndrome in China: A preliminary survey of published literature［J］. World J Gastroenterol, 2014, 20(30): 10628-10636.

［11］HAYEK G, RONOT M, PLESSIER A, et al. Long-term outcome and analysis of dysfunction of transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement in chronic primary Budd-Chiari syndrome［J］. Radiology, 2017, 283(1): 280-292.

［12］SUN YL, MA XX, FENG LS, et al. Compensation by collateral circulation determines invasive therapeutic indications for patients with Budd-Chiari syndrome［J］. Gut, 2012, 61(12): 1779-1780.

［13］FU Y, SUN YL, MA XX, et al. Necessity and indications of invasive treatment for Budd-Chiari syndrome［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2011, 10(3): 254-260.

［14］VALLA DC. Budd-Chiari syndrome/hepatic venous outflow tract obstruction［J］. Hepatol Int, 2018, 12(Suppl 1): 168-180.

［15］MAGUIRE R, DOPPMAN JL. Angiographic abnormalities in partial Budd-Chiari syndrome［J］. Radiology, 1977, 122(3): 629-635.

［16］BAI DQ, ZHAN F, ZHENG Y. An animal model with ascites due to hepatic vein resistance［J］. Chin J Lab Anim Sci, 2002, 12(1): 28-30. (in Chinese)

白殿卿, 詹峰, 郑颖. 犬肝静脉阻力制做腹水试验模型的改善［J］. 中国试验植物学杂志, 2002, 12(1): 28-30.

［17］WANG CX, LIANG FQ, HAN LN, et al. Establishment of the Budd-Chiari syndrome model through laser photocoagulation［J］. Chin J Laser Med Surg, 2005, 14(1): 9-11. (in Chinese)

王春喜, 梁发启, 韩丽娜, 等. 借用腔内激光技术制造肝静脉梗阻性布加氏综合征模型的讨论［J］. 中国激光医学杂志, 2005, 14(1): 9-11.

［18］CHEN SY, GAO Y, YU CW, et al. A canine model for IVC occlusive form of Budd-Chiari syndrome using endovascular technique［J］. Cell Biochem Biophys, 2013, 67(3): 1513-1519.

［19］SHEN B, ZHANG QQ, WANG XL, et al. Development of a canine model with diffuse hepatic vein obstruction (Budd-Chiari syndrome) via endovascular occlusion［J］. Mol Med Rep, 2014, 9(2): 607-613.

［20］MURAD SD, DOM VA, RITMAN EL, et al. Early changes of the portal tract on microcomputed tomography images in a newly-developed rat model for Budd-Chiari syndrome［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23(10): 1561-1566.

［21］CHENG DL, ZHU N, LI CL, et al. Significance of malondialdehyde, superoxide dismutase and endotoxin levels in Budd-Chiari syndrome in patients and a rat model［J］. Exp Ther Med, 2018, 16(6): 5227-5235.

［22］GAO B, LI C, LIU P. Establishment of a mouse model of acute Budd-Chiari syndrome and expression of protease-activated receptor-1 in liver, spleen and kidneytissues［J］. J Med Pest Control, 2019, 35(12): 1168-1172. (in Chinese)

高兵, 李晨, 刘沛. 急性布加综合征小鼠模型的创建及其肝脾肾组织中蛋白酶激活受体-1的表示［J］. 医学植物防制, 2019, 35(12): 1168-1172.

［23］CHENG DQ, ZHUANG YP, KOU QQ, et al. Numerical simulation of hemodynamics in membranous obstruction of the suprahepatic inferior vena cava based on a subject-specific Budd-Chiari syndrome model［J］. Clin Biomech (Bristol, Avon), 2018, 52: 20-24.

［24］HO H, QIU C. Hemodynamic aspects of the Budd-Chiari syndrome of the liver: A computational model study［J］. Med Eng Phys, 2019, 69: 134-139.

［25］TURJMAN AS, TURJMAN F, EDELMAN ER. Role of fluid dynamics and inflammation in intracranial aneurysm formation［J］. Circulation, 2014, 129(3): 373-382.

［26］YAMAMOTO E, THONDAPU V, POON E, et al. Endothelial Shear stress and plaque erosion: A computational fluid dynamics and optical coherence tomography study［J］. JACC Cardiovasc Imaging, 2019, 12(2): 374-375.

［27］CAZALS-HATEM D, VILGRAIN V, GENIN P, et al. Arterial and portal circulation and parenchymal changes in Budd-Chiari syndrome: A study in 17 explanted livers［J］. Hepatology, 2003, 37(3): 510-519.

［28］MANCUSO A. Budd-Chiari syndrome hemodynamic: Clinical setting more complicated than computational model［J］. Med Eng Phys, 2019, 71: 1.

引证本文：王立博, 孙玉岭. 布-加综合征模型的构建及进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(4): 908-911.