肝硬化患者高危食管静脉曲张列线图预测模型的构建研究!

引用:郭茂栋，胡亮，陈燕萍，等.肝硬化患者高危食管静脉曲张诺模图预测模型的构建研究[J].中国全科医生医学，2021，24 (30): 3848-3855。DOI: 10.12114/J

食管静脉曲张出血是肝硬化和门静脉高压症最常见和致命的并发症。研究表明，40%~50%的肝硬化患者有食管静脉曲张[1]。同时，每年约有8%的轻度食管静脉曲张进展为出血风险高的中重度食管静脉曲张，每年食管静脉曲张破裂出血的发生率高达5% ~ 15% [2，3]。临床上，食管静脉曲张的早期诊断和治疗可使食管静脉曲张出血的风险降低15%~50%[4]。

胃镜是诊断食管静脉曲张的金标准，也是评估其出血风险的有效指标。但胃镜检查不仅存在诱发出血的潜在风险，而且易受患者身体状况等因素影响，因此在临床应用上受到限制[5]。近年来，对肝硬化食管静脉曲张无创预测指标的研究逐年增加，但不同研究的结论并不一致[6，7，8，9，10]。此外，目前国内外还没有统一的无创性预测肝硬化患者食管静脉曲张的模型。因此，本研究基于常见的血清学和影像学指标，探索构建预测肝硬化患者食管静脉曲张高危人群的诺模图模型，为早期识别出血高危人群和制定更有针对性的干预措施提供参考。

1对象和方法

1.1研究对象

选取2018年1月至2020年10月浙江大学附属医院金华医院确诊为肝硬化的患者为研究对象。肝硬化的诊断标准以2019年中国肝病学会医学学会制定的《肝硬化诊疗指南》[11]为依据，经临床、实验室、影像学或组织病理学检查确诊。排除标准:(1)合并感染、心功能不全、肾功能衰竭、恶性肿瘤、布-加综合征、血液系统疾病；(2)既往脾切除术、外科断流术或分流术、经颈静脉肝内门体分流术、内镜结扎或组织胶硬化剂注射；(3)近3个月有消化道大出血史；(4)最近3个月内有输血血制品史；(5)碘造影剂过敏。最终，204例肝硬化患者纳入研究，其中男性147例，女性57例。年龄31 ~ 84岁，平均(58.1±10.7)岁。乙型肝炎后肝硬化132例，酒精性肝硬化45例，丙型肝炎后肝硬化15例，自身免疫性肝硬化9例，隐源性肝硬化3例。所有患者签署知情同意书。本研究经浙江大学医学学院附属金华医院伦理委员会批准[编号:(2017)伦申字。(283)].

这项研究的价值在于:

在这项研究中，诺谟图被用来构建一个预测模型，以评估肝硬化患者的高危食管静脉曲张。诺模图预测模型将常见的血清学和影像学指标进行评分，具有可视化的特点，将有助于临床医生在工作中轻松筛选出出血风险高的肝硬化患者。此外，与传统胃镜检查相比，本研究构建的诺模图预测模型具有无创、安全的优点，特别适用于有禁忌症或拒绝胃镜检查的肝硬化患者。

1.2方法

1.2.1无创实验室检查指标的收集

收集肝硬化患者入院后24小时内的实验室检查指标，包括血常规、生化指标和凝血功能指标，计算丙氨酸氨基转移酶(ALT)与天冬氨酸氨基转移酶(AST)的比值(AAR=AST/ALT)和AST与血小板计数(PLT)的比值指标(夏苡棓、夏苡棓= AST/ULN× 100/PLT)。

胃镜检查

检查采用日本奥林巴斯GIF-260电子胃镜。内镜诊断参考2016年出版的《肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张出血防治指南》[12]。如果存在食管静脉曲张，描述静脉曲张的部位、形态和红色征，根据静脉曲张的形态、程度和出血风险分为轻度、中度和重度。轻度(G1)食管静脉顺直或稍曲折，无红色征；中度(G2)为食管静脉曲张平直或略弯曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形，膨出但无红色征；重度(G3)为食管静脉曲张呈蛇形，肿胀有红色征或串珠状、结节状或结节状(无论有无红色征)。中度和重度食管静脉曲张因出血风险高被定义为高危人群，无或轻度食管静脉曲张被定义为低危人群[13]。

1.2.3影像检查指标

腹部增强扫描采用Phillips 256层螺旋CT (brightness ICT)扫描仪。扫描参数:管电压120 kV，管电流200 mAs，螺距1，层厚5 mm，间隔5 mm，三期动态增强扫描采用高压注射器经肘静脉肿块注射碘海醇，注射速率3 ml/s，剂量1.5 ml/kg。动脉期、门脉期和延迟期扫描分别在20~25 s、60~70 s和300 s进行，扫描范围为肝脏顶部至耻骨联合下缘。扫描后选取门静脉期重建厚度为1 mm的原始图像，在工作站进行图像后处理。采用最大密度投影法进行侧支循环血管的三维重建。对于每幅重建图像，仔细观察门静脉和肠系膜上静脉的血栓形成，测量门静脉、门静脉左支、脾静脉和胃左静脉的内径，以及脾脏厚度直径、长直径、上下直径等指标。根据脾脏各径线计算脾脏指数(SI，SI=脾脏厚径×长径×上下径)。门静脉直径测量点在脾静脉和肠系膜上静脉交界处上方2 cm处。门静脉左支的测量点距门静脉主干1.0~1.5厘米。胃左静脉的内径在距门静脉或脾静脉末端2 cm内的最宽点处测量。在脾静脉中点测量其内径。脾脏直径的测量包括脾脏厚度直径:脾门中央水平处脾脏内缘至脾脏外缘的最短直径；脾长径:脾门中央水平处脾脏最长径(前后直线)；脾脏上下径:脾脏上缘到脾脏下缘的垂直距离。所有指标测量3次，取平均值。

1.3统计方法

r软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用(x±s)表示，两组间比较采用组T检验。不符合正态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，两组间比较采用非参数检验。计数资料用相对数表示，两组间比较采用χ2检验。用R软件的glmnet包进行LASSO回归，用10%交叉验证法筛选风险预测因子的最佳子集。根据LASSO回归结果，采用多因素Logistic回归模型确定高危食管静脉曲张的危险预测因子，用rms软件包构建预测高危食管静脉曲张的诺模图模型。诺谟图预测模型的预测能力是通过受试者工作特征(ROC)曲线下面积来评价的。利用Bootstrap法通过重复抽样1 000次对诺谟图预测模型进行内部验证，通过计算一致性指数(C-index)评价诺谟图预测模型的区分度，其中C-index≤0.5表示没有区分度，为0.5

2个结果

2.1肝硬化高危食管静脉曲张与低危食管静脉曲张患者的临床特征比较

在204名患者中，92名在低风险组，112名在高风险组。低危组和高危组在性别、年龄、肝硬化类型、活化部分凝血活酶时间(APTT)、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、AAR、碱性磷酸酶和高密度脂蛋白方面差异无统计学意义(P & gt0.05);腹水严重程度、门静脉血栓发生率、肝功能分级、PLT、血小板分布宽度、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活性(PTA)、国际标准化比值(INR)、凝血酶时间(TT)、总蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(γ-谷氨酰转肽酶)门静脉直径、门静脉左支直径、脾静脉直径、胃左静脉直径、脾厚度直径、脾长度直径、脾上下径、SI、FIB-4、APRI均有统计学意义(P

表1低危组和高危组的临床特征比较

表1肝硬化低危和高危食管静脉曲张患者的临床特征比较

2.2风险预测因子的选择及预测模型的构建和应用

以食管静脉曲张出血风险(低风险和高风险)为因变量，共纳入38个自变量。由于不同自变量之间存在一定的相关性，因此进行降维处理，筛选出最具代表性的食管静脉曲张高危预测因子。对所有自变量进行套索回归分析。从图1A中可以看出，随着惩罚系数λ的变化，模型中初始包含的自变量的系数逐渐压缩，最终部分自变量压缩到0，避免了模型的过拟合。为了找到最佳的惩罚系数λ，使模型表现良好，影响因素最少，选取10%交叉验证法中误差最小的λ+1(0.084)作为最优值。最终选择了预测高危食管静脉曲张的4个自变量，包括胃左静脉内径、PLT、脾厚度和腹水(图1B)。

图1通过LASSO回归筛选临床特征

图1通过最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归选择潜在预测因子

以上四个自变量(赋值见表2)进一步纳入Logistic回归模型。结果显示胃左静脉内径、PLT、脾脏厚度和腹水是高危食管静脉曲张的独立危险预测因子(表3)。r软件用于建立四个独立风险预测因子的诺谟图预测模型(图2)。根据诺谟图预测模型，随着腹水的增加、PLT的降低、脾脏厚度和胃左静脉内径的增加，肝硬化患者并发高危食管静脉曲张的风险增加(表4)。将四个独立危险预测因子的值向上投影到诺模图顶部的积分线上得到相应的积分，然后将所有独立危险预测因子的积分点相加得到总分，再通过总分线在诺模图底部的预测线上得到肝硬化患者高危食管静脉曲张概率的预测值。例如，一位肝硬化患者有中度腹水，PLT 80×109/L，脾脏厚度50 mm，胃左静脉内径6 mm，根据诺谟图模型，这位高危食管静脉曲张患者的总分为13.75+3医学15+22.5=81.25，根据图2，预测这位高危食管静脉曲张患者的概率约为90%。

图2肝硬化患者高危食管静脉曲张列线图

图2预测肝硬化患者高危食管静脉曲张的诺模图

表2肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血危险预测因子的多变量Logistic回归分析赋值表

表2通过多变量Logistic回归分析，确定肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血的可能相关因素

表3肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血危险因素的多变量Logistic回归分析

表3肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血相关因素的多变量Logistic回归分析

表4诺谟图预测模型中每个变量对应的得分

表4诺谟图中每个变量的相应得分

2.3诺谟图预测模型评估

ROC曲线用于分析诺模图预测模型预测高危食管静脉曲张风险的能力。曲线下面积为0.949 [95% CI (0.921，0.978)](图3)，可见该模型的预测值较高。采用Bootstrap方法对诺谟图预测模型进行内部验证，自抽样1 000次。结果表明，内部验证的C指数为0.951，表明该模型具有较高的区分度。模型的标定图显示，预测值与实际观测值吻合较好(图4)。

图3诺模图预测模型预测肝硬化患者高危食管静脉曲张的ROC曲线

图3预测肝硬化患者高危食管静脉曲张诺模图的ROC曲线

图4诺谟图预测模型的校准曲线

图4诺模图的校准曲线

3讨论

肝硬化患者一旦发生食管静脉曲张出血，死亡率极高。因此，准确预测肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血的风险，对改善患者预后、降低死亡率具有重要意义。诺谟图是基于逻辑回归模型的统计模型，用于临床事件的个体化风险预测和分析。它通过各种风险因素对临床事件的风险进行量化，并以图形方式呈现相关风险因素，从而很容易得到临床事件的风险概率值[14]。目前，诺模图已广泛用于恶性肿瘤[15]、心肌梗死[16]、急性胰腺炎[17]等疾病的风险评估和预后分析，但对肝硬化患者高危食管静脉曲张的预测研究较少。本研究在以往文献报道的基础上，综合纳入了可能影响肝硬化患者食管静脉曲张严重程度的因素，构建了预测肝硬化患者高危食管静脉曲张的诺模图预测模型，经内部验证，该模型具有较高的准确性和较好的校准度，是一种能有效评估肝硬化患者高危食管静脉曲张的预测模型。

本研究构建的诺模图预测模型包括四个独立的风险预测因素:胃左静脉直径、PLT、脾脏厚度和腹水。胃左静脉起源于主门静脉、脾静脉或门脾静脉交界处，是门静脉侧支循环中最重要的血管，与食管静脉曲张出血的发生发展密切相关[18]。这项研究表明，胃左静脉的直径是肝硬化患者高危食管静脉曲张的独立预测因子。随着胃左静脉管径的增宽，肝硬化患者发生高危食管静脉曲张的风险增加，这与秦江平[19]的研究结论基本一致。梁等人[20]认为当胃左静脉内径>:6.5 mm时，食管静脉曲张破裂出血的敏感性和特异性分别为63%和80%。由于胃左静脉是食管静脉曲张的主要血供来源，临床上利用胃左静脉内径预测门静脉高压比利用其他侧支循环参数更有参考价值。血小板是人体血液的重要组成部分，在止血和凝血方面发挥着重要作用。门静脉高压症患者常有脾功能亢进，导致PLT下降。尽管以往研究表明，PLT单独预测食管静脉曲张的诊断价值有限，但作为一项常用的实验室指标，在多指标联合诊断中仍具有重要意义[21]。英国胃肠病学学会肝脏分会2015年发表的ba venoⅵⅵ共识[22]指出，当PLT >: 10× 109/L时，结合肝脏硬度

总之，本研究基于胃左静脉直径、PLT、腹水和脾脏厚度直径四个指标，首次建立了预测肝硬化患者高危食管静脉曲张的诺模图预测模型，可以识别高危食管静脉曲张患者，有助于临床医生对肝硬化患者，尤其是内镜检查依从性差的患者进行及时有效的干预。需要指出的是，本研究存在一定的局限性:首先，作为单中心、回顾性研究，本研究在质量控制、数据收集等方面可能存在偏差；其次，由于本次研究纳入的样本量较小，独立样本无法用于诺模图预测模型的外部验证，需要在后续的多中心、大样本研究中进一步验证。

利益冲突

这篇文章没有利益冲突。

简要参考